Ein Gen, die Grundeinheit der Vererbung, ist ein DNA-Abschnitt, der alle Informationen enthält, die für die Synthese eines Polypeptids (Protein) oder eines funktionellen RNA-Moleküls erforderlich sind. Die Proteinsynthese, "folding" sowie tertiäre und quartäre Strukturen bestimmen schließlich einen großen Anteil der körpereigenen Struktur und Funktion.
Aufbau
Der Mensch besitzt etwa 20.000 bis 23.000 Gene, je nachdem, wie ein Gen definiert ist. Gene sind in den Chromosomen im Zellkern und in den Mitochondrien enthalten. Normalerweise befinden sich in den somatischen (Nichtkeim-) Zellkernen des Menschen 46 Chromosomen in 23 Paaren. Jedes Paar besteht aus je einem mütterlichen und einem väterlichen Chromosom. Zweiundzwanzig der Paare, die Chromosomennummern 1 bis 22, die Autosomen, sind normalerweise hom*olog (identisch in Größe, Form und Position und Anzahl der Gene). Das 23. Paar, die Geschlechtschromosomen (X und Y) legen das Geschlecht des Menschen fest und enthalten andere funktionelle Gene. Während Frauen in jedem somatischen Zellkern zwei (hom*ologe) X-Chromosomen haben, sind es bei Männern ein X- und ein Y-Chromosom (heterologe Chromosomen).
Die Gene auf dem X-Chromosom sind für viele erbliche Merkmale verantwortlich. Das Y-Chromosom ist kleiner und trägt neben anderen Genen auch Gene, von denen die männliche Geschlechtsdifferenzierung ausgeht. Da das X-Chromosom über viel mehr Gene verfügt als das Y-Chromosom, sind viele Gene des X-Chromosoms bei Männern nicht gepaart; um das Gleichgewicht des genetischen Materials zwischen Männern und Frauen aufrechtzuerhalten, wird eines der X-Chromosomen in jeder Zelle von Frauen schon früh im fetalen Leben zufällig inaktiviert (Lyonisierung). In einigen Zellen ist das X der Mutter inaktiviert, in anderen ist es das X des Vaters. Sobald die Inaktivierung in einer Zelle stattgefunden hat, weisen alle Nachkommen dieser Zelle die gleiche X-Inaktivierung auf. Ein Karyotyp veranschaulicht den vollständigen Chromosomensatz in den Zellen einer Person.
Die Keimzellen (Ei- und Samenzelle) teilen sich durch Meiose (Reduktions- oder Reifeteilung), bei der sich die Chromosomenzahl auf 23, d. h. den halben Chromosomensatz der somatischen Zellen, reduziert. In der Meiose findet eine Rekombination der von Mutter und Vater geerbten genetischen Information durch Crossing-over (Austausch hom*ologer Chromosomen) statt. Wenn eine Eizelle von einem Spermium befruchtet wird, ergibt sich wieder der normale Chromosomensatz (46).
Die Gene sind linear entlang der DNA (bzw. DNS, Desosyribonukleinsäure) der Chromosomen angeordnet. Jedes Gen hat eine spezifische Stelle (Locus), die in der Regel für jedes der 2 hom*ologen Chromosomen gleich ist. Gene, die auf beiden (d. h. von Mutter und Vater stammenden) Teilen eines Chromosomenpaars denselben Locus besetzen, werden Allele genannt. Jedes Gen besteht aus einer spezifischen DNA-Sequenz, und 2 Allele können einen leichten Unterschied oder dieselbe DNA-Sequenz haben. hom*ozygotie bedeutet ein Paar identischer Allele und Heterozygotie ein Paar nichtidentischer Allele für ein bestimmtes Gen. Einige Gene kommen in mehreren Kopien vor, die nebeneinander oder an unterschiedlichen Positionen in den gleichen oder verschiedenen Chromosomen sein können.
DNS-Aufbau
Die DNS (Desoxyribonukleinsäure) ist das genetische Material einer Zelle, das in Chromosomen innerhalb des Zellkerns und der Mitochondrien enthalten ist.
Mit Ausnahme bestimmter Zellen (z. B. Samenzellen, Eizellen und rote Blutkörperchen) enthält der Zellkern 23 Chromosomenpaare. Ein Chromosom enthält viele Gene. Ein Gen ist ein Abschnitt der Desoxyribonukleinsäure (DNS oder DNA), der den Code zur Herstellung eines Proteins oder eines RNA-Moleküls liefert.
Das DNS-Molekül ist eine lange, gewundene Doppelhelix, die einer spiralförmigen Strickleiter ähnelt. Darin befinden sich zwei Stränge, die aus Zucker (Desoxyribose) und Phosphatmolekülen zusammengesetzt und in Paaren von vier Molekülen miteinander verbunden sind (genannt Basen), welche die Stufen der Strickleiter bilden. In den Stufen ist Adenin mit Thymin oder Guanin mit Cytosin gepaart. Jedes Basenpaar wird durch Wasserstoffverbindungen zusammengehalten. Ein Gen besteht aus einer Basensequenz. Sequenzen aus drei Basen verschlüsseln eine Aminosäure (Aminosäuren sind die Bausteine von Proteinen) oder andere Informationen.
Bedeutung der Gene
Gene bestehen aus DNA. Die Länge des Gens bestimmt die Länge des Proteins oder der RNA, die aus dem Gencode synthetisiert wird. Die DNA ist eine Doppelhelix, in der Nukleotide (Basen) gepaart sind.
Adenin (A) ist mit Thymin (T) gepaart
Guanin (G) ist gepaart mit Cytosin (C)
Die DNA wird während der Proteinsynthese transkribiert, bei der ein Strang der DNA als Vorlage für die Boten-RNA (mRNA) synthetisiert wird. RNA hat die gleichen Basenpaare wie DNA, außer dass Uracil (U) Thymin (T) ersetzt. Die mRNA-Moleküle wandern vom Zellkern zum Zytoplasma und dann zu einem Ribosom, wo die Proteinsynthese stattfindet. Die Transfer-RNA (tRNA) bringt jede Aminosäure zurück an das Ribosom, wo es der wachsenden Polypeptidkette Aminosäurekette hinzugefügt wird. Die Sequenz wird durch die mRNA bestimmt. Sobald eine Kette von Aminosäuren zusammengesetzt ist, faltet sie sich unter Einfluss der in der Nähe befindlichen Chaperon-Moleküle, sodass eine komplexe dreidimensionale Struktur entsteht.
Der Code in der DNA besteht aus Tripletts der 3 von 4 möglichen Nukleotiden. Bestimmte Aminosäuren werden durch bestimmte Tripletts, sogenannte Codons, kodiert. Da es 4 Nukleotide gibt, ist die Anzahl der möglichen Tripletts 43 (64). Da es nur 20 Aminosäuren gibt, gibt es redundante (zusätzliche) Triplett-Kombinationen. Einige Tripletts codieren für die gleichen Aminosäuren wie andere Tripletts. Andere Tripletts können für Elemente, wie z. B. Vorgaben zum Starten oder Stoppen der Proteinsynthese codieren und die Reihenfolge, in welcher Aminosäuren kombiniert oder zusammengesetzt werden.
Gene bestehen aus Exons und Introns. Bei proteinkodierenden Genen kodieren die Exons für die Aminosäurekomponenten des endgültigen Proteins. Introns enthalten weitere Informationen, die die Geschwindigkeit der Proteinproduktion und die Art des produzierten Proteins regulieren. Exons und Introns werden zusammen zu mRNA transkribiert, aber die Segmente von Introns werden später gespleißt. Viele Faktoren regulieren die Transkription, einschließlich der Antisense-RNA, die aus dem DNA-Strang, der nicht in mRNA transkribiert wird, synthetisiert wird. Zusätzlich zur DNA bestehen Chromosomen aus Histonen und anderen Proteinen, die die Genexpression beeinflussen, z. B. welche und wie viele Proteine aus einem bestimmten Gen synthetisiert werden.
Der Genotyp bezieht sich auf eine spezifische genetische Zusammensetzung und Sequenz; sie bestimmt, welche Proteine für die Produktion codiert werden.
Als Genom bezeichnet man die gesamte Zusammensetzung eines haploiden Chromosomensatzes (Einzelstrang), einschließlich der darin enthaltenen Gene.
Der Phänotyp bezieht sich auf das gesamte physikalische, biochemische und physiologische Erscheinungbild einer Person, d. h. darauf, wie die Zelle (und damit der Körper) funktioniert. Der Phänotyp wird durch eine komplexe Interaktion mehrerer Faktoren bestimmt, darunter der Genotyp, Umweltfaktoren und die Art und Menge der tatsächlich synthetisierten Proteine, d. h. wie die Gene tatsächlich exprimiert werden. Spezifische Genotypen können mit dem Phänotyp gut oder schlecht korrelieren.
Expression bezieht sich auf den Prozess, bei dem die Information, die in einem Gen kodiert ist, verwendet wird, um die Anordnung eines Moleküls (gewöhnlich Protein oder RNS) zu steuern. Die Genexpression hängt von Faktoren ab wie z. B., ob ein Merkmal dominant oder rezessiv ist, von der Penetranz und Expressivität des Gens (siehe Einflussfaktoren für die Genexpression), vom Grad der Gewebedifferenzierung (bestimmt durch Gewebetyp und Alter), von Umweltfaktoren und davon, ob die Expression geschlechtsspezifisch ist oder der chromosomalen Inaktivierung oder genomischen Ausprägung unterliegt sowie von anderen unbekannten Faktoren.
Epigenetische Faktoren
Faktoren, die die Genexpression beeinflussen, ohne die Genomsequenz zu verändern, sind epigenetische Faktoren.
Das Wissen über die vielen biochemischen Mechanismen, die die Genexpression vermitteln, wächst rasant. Ein Mechanismus ist die Variabilität in der Abspaltung des Introns (auch als alternatives Spleißen bekannt). Beim Spleißen werden Introns herausgespleißt und die verbleibenden Exons können in vielen Kombinationen zusammengesetzt werden, so dass viele verschiedene mRNAs entstehen, die für ähnliche, aber unterschiedliche Proteine kodieren können. Die Anzahl der Proteine, die von Menschen synthetisiert werden kann, liegt bei > 100.000, obwohl das menschliche Genom nur etwa 20.000+ Gene hat.
Andere Mechanismen, die die Genexpression vermitteln, umfassen DNA-Methylierung und Histon-Interaktionen, die Methylierung und Acetylierung einschließen. Die DNA-Methylierung führt dazu, die Genexpression auszuschalten. Histon-Proteine ähneln Spulen, um die sich die DNA wickelt. Histonmodifikationen wie Acetylierung oder Methylierung können die Expression eines bestimmten Gens erhöhen oder verringern. Der DNA-Strang, der nicht transkribiert wird, um mRNA zu bilden, kann auch als Matrize für die Synthese von RNA, die die Transkription des Gegenstrangs steuert, verwendet werden.
Eine weiterer wichtiger Mechanismus beinhaltet microRNAs (miRNAs). MiRNAs sind kurze, von Haarnadeln abgeleitete RNAs, die die Expression von Zielgenen nach der Transkription unterdrücken (Haarnadel bezieht sich auf die Form, die die RNA-Sequenzen annehmen, wenn sie sich miteinander verbinden). MicroRNAs können bei der Regulierung von nicht weniger als 60% der transkribierten Proteine beteiligt sein.
Merkmale und Vererbungsmuster
Ein Merkmal kann so einfach wie die Augenfarbe oder so komplex wie die Anfälligkeit für Diabetes sein. Die Expression eines Merkmals kann ein Gen oder mehrere Gene einschließen. Einige Einzel-Gendefekte verursachen Anomalien in mehreren Geweben, dieser Effekt wird Pleiotropie genannt. So kann z. B. eine Osteogenesis imperfecta (oft durch Anomalien eines einzelnen Kollagengens bedingte Bindegewebskrankheit) Knochenbrüchigkeit, Taubheit, blaue Skleren, dysplastische Zähne, Hypermobilität der Gelenke und Herzklappenfehler verursachen.
Erstellen eines Familienstammbaums
Der Familienstammbaum wird zur Darstellung von Vererbungsmustern verwendet. Stammbäume werden häufig in der genetischen Beratung verwendet. Die verwendeten konventionellen Symbole stehen für die einzelnen Familienmitglieder und enthalten relevante gesundheitliche Informationen über sie (siehe Abbildung Symbole für den Aufbau eines Familienstammbaums). Einige familiäre Erkrankungen mit identischen Phänotypen haben viele unterschiedliche Vererbungsmuster.
Symbole für den Aufbau eines Familienstammbaums
Im Stammbaum werden Symbole für jede Generation in der Familie in einer Reihe angeordnet und mit römischen Ziffern nummeriert, beginnend mit der älteren Generation an der Spitze und endend mit der jüngsten Generation am unteren Ende. Innerhalb jeder Generation sind die Menschen von links nach rechts mit arabischen Ziffern nummeriert. Geschwister werden nach Alter aufgelistet, mit dem ältesten auf der linken Seite. So kann jedes Mitglied des Stammbaums durch 2 Zahlen (z. B. II, 4) identifiziert werden. Einem Ehegatten wird ebenfalls eine Kennnummer zugewiesen.
Wichtige Punkte
Der Phänotyp wird durch eine komplexe Interaktion mehrerer Faktoren bestimmt, darunter Genotyp, Genexpression und Umweltfaktoren.
Zu den Mechanismen, die die Genexpression regulieren, gehören Intron-Spleißen, DNA-Methylierung, Histon-Modifikationen, microRNAs und die 3D-Genomorganisation.
